Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Маастрихт V
28 сентября 2020 года
07:21
Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Маастрихт V
Текст новости:
Статья обзорного типа, посвященная одной из ведущих проблем гастроэнтерологии – выбору ингибитора протонной помпы (ИПП) с целью повышения эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori. На основании анализа результатов экспериментальных и клинических исследований был сделан вывод о том, что рабепразол обладает рядом отличительных особенностей среди остальных ИПП, определяющих высокую целесообразность его выбора для проведения успешной эрадикационной терапии.

Текст со страницы (автоматическое получение):

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Выбор ингибитора протонной помпы
при проведении эрадикационной терапии Helicobacter
pylori. Маастрихт V
Д.м.н. А.Н. Казюлин, к.м.н. А.Ю. Гончаренко
ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ
Резюме
Статья обзорного типа, посвященная одной из ведущих
проблем гастроэнтерологии – выбору ингибитора
протонной помпы (ИПП) с целью повышения
эффективности эрадикационной терапии Helicobacter
pylori. На основании анализа результатов
экспериментальных и клинических исследований был
сделан вывод о том, что рабепразол обладает рядом
отличительных особенностей среди остальных ИПП,
определяющих высокую целесообразность его выбора для
проведения успешной эрадикационной терапии. Среди
них – максимальный эффект уже после первого приема;
доза рабепразола ниже по сравнению с дозами других
ИПП (наивысшая фармакологическая активность);
рабепразол надежнее подавляет секрецию соляной
кислоты, потому что его разрушение в печени не
зависит от наличия полиморфизмов гена цитP450, и
эффекты рабепразола предсказуемы; рабепразол
безопасен для пациентов, принимающих несколько
препаратов одновременно; рабепразол обладает рядом
плейотропных эффектов. Существенным доводом в пользу
назначения дженериков всегда была их меньшая
стоимость по сравнению со стоимостью оригинального
препарата, однако они далеко не всегда обладают
должной биологической, фармацевтической и
терапевтической эквивалентностью оригинальному
препарату. В настоящее время врачам и их пациентам
предлагается произведенный компанией «Д-р Редди'с»
Разо® – дженерик рабепразола, который
сочетает в себе высокую клиническую эффективность
оригинального препарата, безопасность применения,
экономическую доступность и высокую культуру
производства в соответствии с критериями GMP,
зарегистрированный FDA в «Оранжевой книге» в
категории АВ.
Ключевые слова: эрадикация Н. pylori,
ингибиторы протонной помпы, рабепразол, дженерик,
Разо®.
Для цитирования: Казюлин А.Н., Гончаренко
А.Ю. Выбор ингибитора протонной помпы при проведении
эрадикационной терапии Helicobacter pylori.
Маастрихт V // РМЖ. 2017. № 10. С. 712–717.
Эпидемиология Helicobacter pylori. С момента
открытия этиопатогенетической роли Helicobacter
pylori (H. pylori) прошло более 30 лет.
Распространенность H. pylori достигает 50–80%,
причем в развивающихся странах Африки и Азии она
составляет 80–90%, среди жителей Восточной Европы,
Южной Америки – 40–80%, в развитых странах Европы и
Северной Америки – 25–40% [1–6]. В Москве этот
показатель составляет, по данным различных
исследований, от 60,7% [7] до 88% [8], в
Санкт-Петербурге – 63,6% [9], в Восточной Сибири –
около 90% [10].
Сегодняшний этап изучения Helicobacter pylori.
Инфицированность H. pylori рассматривается в
качестве этиологического фактора у 90–100% больных с
атрофическим гастритом, у 70–80% пациентов с
язвенной болезнью (ЯБ) желудка, у 90–100% – с ЯБ
двенадцатиперстной кишки, у 80% лиц с
аденокарциномой, у 40–75% – с мальтомой желудка, у
50% – с функциональной диспепсией [7, 11, 12].
Соответственно, эффективная эрадикационная терапия (ЭТ)
позволяют снизить риск развития вышеперечисленных
патологий гастродуоденальной зоны. Сегодняшний этап
изучения инфекции H. pylori связан с негативным
трендом снижения эффективности классических схем
эрадикации. Этот вызов современной медицине делает
чрезвычайно актуальным продолжение поиска и
разработки оптимальных протоколов диагностики и
лечения инфекции [1]. Результаты этих усилий нашли
свое отражение в рекомендациях V
Маастрихтского/Флорентийского консенсуса по
диагностике и лечению инфекции H. pylori, основные
положения которого в 2015 г. были доложены на 19-й
Международной конференции по хеликобактерной
инфекции и микробиоте в сентябре 2016 г. в
Магдебурге (Германия) и опубликованы в журнале Gut
(Великобритания) в январе 2017 г. [13].
Обоснование необходимости подавления секреции в
желудке. Анализируя пути оптимизации ЭТ,
необходимо учитывать, что внутренняя среда желудка
влияет на успешность эрадикации H. pylori, т. к.
бактерия находится в нереплицирующемся, но
жизнеспособном состоянии (т. е. становится
фенотипически резистентной), когда окружающая ее
среда имеет pH от 3 до 6 [14, 15]. Повышение pH
более 6 дает бактериям возможность перейти в
репликативное состояние, когда они становятся
чувствительными к амоксициллину и кларитромицину,
причем на данном уровне рН отмечается наибольшая
устойчивость амоксициллина и кларитромицина [15].
Соответственно, при уровне внутрижелудочного рН <
4,0 менее 10% продолжительности суток и/или при
среднесуточном рН>6,0 эрадикация H. pylori
отмечается практически облигатно вне зависимости от
резистентности к антибактериальным препаратам [16].
Это подтверждается результатами мониторирования рН в
желудке лиц на 6-й день
эффективной и неэффективной тройной ЭТ. Так, средняя
величина рН у пациентов с эффективной ЭТ была 6,4
(5,0–7,6), что достоверно выше, чем у пациентов с
отсутствием эрадикации – 5,2 (2,2–6,2), p=0,0131,
при этом доля времени с внутрижелудочным pH < 4,0 у
пациентов с успешной эрадикацией была существенно
ниже – 0,5% (0,0–31,6%) против 26,7% (6,0–72,2%), p=0,0017,
у лиц с неэффективной ЭТ [16]. Эти данные
подтверждают, что эффективность ЭТ напрямую зависит
от подавления рН в желудке [14].
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – самые мощные на
сегодняшний день блокаторы желудочной секреции,
причем ввиду необратимости взаимодействия с
ферментами эффект сохраняется в течение нескольких
дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К+-АТФазы
определяется количеством ингибитора, накопившегося в
канальцах париетальной клетки, и периодом полужизни
протонной помпы.
Для того чтобы клетка снова начала продуцировать HCl,
необходимо вновь синтезировать протонные помпы,
свободные от связи с ингибитором. Продолжительность
эффекта блокирования обусловлена скоростью
обновления протонных помп. Обычно половина помп
обновляется у человека за 30–48 ч. Таким образом,
ИПП обеспечивают активное, мощное и длительное
подавление кислотной продукции. Длительность
действия разных ИПП при использовании равных доз у
пациентов с уровнем интрагастральной рН < 2,0
практически одинакова. Повышение дозы ИПП приводит к
увеличению его концентрации и усилению
антисекреторного эффекта. Следует отметить
несоответствие временных характеристик
фармакокинетики и фармакодинамики. Максимальная
антисекреторная активность лекарственного вещества
отмечается тогда, когда его уже нет в плазме. ИПП
присущ феномен функциональной кумуляции (в силу
необратимости ингибирования протонной помпы идет
накопление эффекта, а не препарата). Важно отметить
отсутствие феномена "рикошета" после отмены
лекарственных средств этой группы [17–21].
Помимо высокой эффективности ИПП являются
препаратами с хорошим профилем безопасности.
Побочные явления при применении ИПП встречаются
редко. Так, по данным литературы, при коротких
курсах терапии возможны побочные эффекты со стороны
ЦНС, такие как повышенная утомляемость (2%),
головная боль (2–%), головокружение (1%), и со
стороны ЖКТ (диарея –у 2% больных или запоры –у 1%).
Однако в клинической практике это, как правило,
единичные случаи [18, 19].
Эти и многие другие данные в отношении ИПП нашли
свое отражение в рекомендациях V
Маастрихтского/Флорентийского консенсуса по
диагностике и лечению инфекции H. pylori [13],
переведенных на русский язык [3, 22].
Так, в соответствии с рекомендациями рабочей группы
3 "Лечение", положение 10 звучит так: ИПП являются
обязательным компонентом трехкомпонентных,
четырехкомпонентных, гибридных схем ЭТ,
последовательной терапии.
По данным экспертов, роль ИПП в схемах ЭТ
подтверждается результатами нескольких метаанализов,
демонстрирующих повышение эффективности ЭТ при
удвоении дозы ИПП в тройной терапии [23, 24]. В свою
очередь эффективность ИПП детерминирована
полиморфизмами генов, оказывающих влияние на
метаболизм этих препаратов (CYP2C19, MDR-1). Эти
полиморфизмы могут повлиять на успешность ЭТ;
соответственно, контролирование рН желудка высокими
дозами ИПП может играть решающую роль для
эффективной ЭТ у "быстрых" метаболизаторов [25–28].
По данным ряда метаанализов, наличие полиморфизма
CYP2C19 влияет на частоту успешной эрадикации при
использовании трехкомпонентной терапии с омепразолом
и лансопразолом, но не для схем с рабепразолом
[29–32] и эзомепразолом [32]. В качестве ИПП,
наименее подверженного влиянию генотипа CYP2C19, был
предложен рабепразол, т. к. он преимущественно
метаболизируется посредством неферментативного
процесса. Данные метаанализа свидетельствуют, что
превышение эффективности ЭТ при использовании
рабепразола в дозе 10 или 20 мг 2 р./сут возможно
при использовании эзомепразола в дозе 40 мг 2 р./сут [32].
Выбор ИПП для проведения ЭТ. Для повышения
эффективности ЭТ необходимо отдать предпочтение
препарату с наиболее быстрым и продолжительным
антисекреторным и, соответственно, высоким
клиническим эффектом. Кроме того, необходимо
учитывать, что ИПП придется часто применять в
условиях полипрагмазии, поэтому предпочтение следует
отдавать препарату, в наименьшей мере вступающему в
конкурентную борьбу за общие пути метаболизма,
приводящую к накоплению метаболитов различных
препаратов, что резко увеличивает риск нежелательных
побочных эффектов и снижает эффективность
протолекарств. Необходимо отметить, что все
применяемые в настоящее время ИПП являются
достаточно эффективными, однако различия в структуре
ингибиторов приводят к изменению скорости
ингибирования и концентрации ингибитора, которая
обеспечивает максимальный эффект [33]. Наибольшая
скорость наступления антисекреторного эффекта
рабепразола в сравнении с таковой других ИПП
показана в многочисленных клинических исследованиях
[3, 18, 34–38], что объясняется рядом свойств
препарата.
Все ИПП являются липофильными слабыми основаниями,
ионизирующимися и активирующимися при низком уровне
рН.
Неионизированные или непротонированные формы ИПП
легко пенетрируют мембрану париетальных клеток. В
активных париетальных клетках протонные помпы
создают градиент рН, обеспечивая высокий уровень
ацидификации секреторных канальцев (рН ~ 0,8). При
поступлении в клетку ИПП в условиях кислого рН
происходят активация и протонирование препарата,
что, в свою очередь, приводит к его связыванию с
протонной помпой в секреторных канальцах. Скорость
накопления ИПП в канальцах париетальных клеток
определяется показателем константы ионизации или
диссоциации (рКа), варьирующей от 3,8 до 5,0 у
разных представителей ИПП. Чрезвычайно низкий
уровень рН в просвете секреторного канальца и уровни
рКа позволяют ИПП избирательно накапливаться в
париетальной клетке более чем в 1000-кратном
количестве по отношению к концентрации в крови.
Однако различия между ИПП по величине рКа приводят к
их различной аккумуляции в париетальных клетках,
кислото- устойчивости и степени активации [18, 33,
35, 39–42].
Рабепразол имеет наивысший по сравнению с этим
показателем у других ИПП показатель рКа (пантопразол,
лансопразол – 3,83; омепразол/эзомепразол – 4,06;
рабепразол – 4,53) [41]. Это является причиной его
более ранней трансформации в активную форму в
сравнении с другими ИПП, что предопределяет более
быстрое блокирование протонной помпы и,
соответственно, ингибирование кислотообразования.
Рабепразол является наименее стабильным в кислотном
окружении благодаря уровню рКа и поэтому легко
активируется не только при низком, но и при
достаточно высоком уровне рН, т. е. в слабокислой
среде, в то время как активность других ИПП при
повышении уровня рН снижается. Соответственно,
наиболее быстро ингибирует кислотообразование именно
рабепразол как самый кислотонеустойчивый агент,
более медленно — омепразол и ланзопразол, самое
медленное действие оказывает пантопразол.
Большинство париетальных клеток имеет рН около 1, но
часть из них — около 3. Последнее обстоятельство
объясняется различной степенью стимуляции
париетальных клеток и их возрастом. Поскольку
рабепразол крайне нестабилен даже при средних
значениях рН=3, то он активируется и в этих условиях
ингибирует протонную помпу как "старых", так и
недостаточно стимулированных "молодых" париетальных
клеток. Это позволяет ему обеспечивать свое
преимущество по отношению к другим ИПП при средних
показателях рН в просвете секреторных канальцев (в
среднем примерно в 10 раз сильнее) [40].
Метаболический профиль рабепразола в существенной
мере отличается от такового остальных ИПП.
Уникальным аспектом препарата по сравнению с другими
ИПП является тот факт, что цитохромы CYP2C19 и
CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм
рабепразола. Основным путем его метаболизма является
неэнзиматическое восстановление в тиоэфир-рабепразол
(80%) [39, 40, 43, 44], что обеспечивает более
стабильный антисекреторный эффект вне зависимости от
того, к какому типу метаболизаторов относятся
пациенты: к "быстрым", "промежуточным" и
"медленным" [33, 40, 45, 46], как отмечено в
рекомендациях V Маастрихтского/Флорентийского
консенсуса.
Показано, что соотношение средних уровней
показателей "область под кривой время — концентрация
(AUС)" для лиц с медленным метаболизмом и быстрым
метаболизмом отличается у различных ИПП: омепразол,
лансопразол, пантопразол и рабепразол (6,3, 4,7, 6,0
и 1,8 соответственно) [40]. Соответственно,
рабепразол имеет наименьшие различия в показателях
AUC между группами субъектов с медленным и быстрым
метаболизмом ИПП в сравнении с таковыми у других
представителей этого класса. Указанные факты
наглядно подтверждают теоретические предпосылки
относительно меньшей зависимости метаболизма
рабепразола от генетического полиморфизма CYP2C19
[40]. Предлагается ранжировать зависимость ИПП от
генетического полиморфизма CYP2C19 в такой
последовательности: омепразол > пантопразол >
лансопразол > рабепразол. Наиболее интересно то
обстоятельство, что повторные дозы омепразола у
субъектов с медленным метаболизмом увеличивают AUC,
а при назначении рабепразола этот эффект отсутствует
[18, 40].
Таким образом, генетический полиморфизм CYP2C19
может влиять на эффективность практически всех ИПП,
кроме рабепразола [39, 47, 48]. Это обосновывает его
предпочтительное использование в странах
Европейского региона (в т. ч. в России), где высока
распространенность фенотипа "быстрых" метаболизаторов
[13].
Известно, что при пероральном приеме все ИПП
подвергаются пресистемному метаболизму (первичному
прохождению через печень), влияние их на активность
ферментов собственной биотрансформации будет
проявляться в отношении биодоступности препаратов.
Причем биодоступность эзо-, оме-, лансо-,
пантопразола закономерно зависит от генетического
полиморфизма CYP2C19 [49–52], что может быть
причиной вариации биодоступности и, как следствие,
неоднородных клинических результатов. Единственный
ИПП, биодоступность которого не зависит от
генетического полиморфизма CYP2C19, – рабепразол,
поэтому его клинический эффект предсказуем [52, 53].
Влияние препаратов ИПП или их метаболитов на
ферменты собственного метаболизма может отражаться и
на времени достижения постоянно действующей
концентрации ИПП при длительном применении [39].
Фармакокинетические исследования продемонстрировали,
что некоторые ИПП (омепразол, эзомепразол) при
регулярном применении имеют некоторый латентный
период, необходимый для достижения постоянной
концентрации в плазме крови [20, 52]. Этот эффект
объясняется тем, что после первого приема
эзомепразол разрушается двумя ферментами: CYP2C19 и
3A, что приводит к образованию эзомепразола сульфона,
ингибирующего CYP2C19. Таким образом, при повторном
введении практически весь метаболизм эзомепразола
осуществляется только одним ферментом – CYP3A. Это
торможение длится в течение более 24 ч и вызывает
прогрессивное снижение клиренса последующих
ежедневных доз эзомепразола [53]. В течение первых
5–7 дней лечения такой блокирующий эффект нарастает,
а затем стабилизируется; этим можно объяснить
различия, наблюдаемые в ходе исследований с
применением однократных или повторных доз препарата
[20].
Данные свойства рабепразола крайне важны для
пациентов, принимающих большое количество
лекарственных препаратов, важным фактором является
меньшее сродство препарата с системой цитохрома
Р450, и это позволяет избежать избыточного
лекарственного взаимодействия у пациентов с
сочетанной патологией [54, 55].
Наряду с основным действием рабепразола большой
интерес медицинского сообщества вызывают
плейотропные эффекты ИПП. Так, продолжает изучаться
прямой антихеликобактерный эффект рабепразола. В
исследовании in vitro продемонстрировано, что
рабепразол и его активный метаболит тиоэфир более
чем в 64 раза эффективнее омепразола в редукции
двигательной активности H. Pylori [56]. В другом
исследовании показано выраженное подавляющее
действие рабепразола и его метаболита тиоэфира на
рост и двигательную активность штаммов H. pylori,
резистентных к кларитромицину, многократно
превышающее таковое у омепразола [57]. Одним из
возможных механизмов данного действия является
блокирование подвижности H. pylori, которая
осуществляется полярно расположенными жгутиками, она
необходима для колонизации слизистой оболочки
желудка и является одним из важнейших факторов
вирулентности. Концентрация для подавления 50%
активности H. pylori составляет для деривата
рабепразола тиоэфира, рабепразола, лансопразола и
омепразола соответственно 0,25, 16, 16 и более 64
мг/мл.
Соответственно, из всех ИПП наибольшим подавляющим
подвижность инфекта действием обладают рабепразол и
его дериват тиоэфир, другие кислотоподавляющие
препараты или противохеликобактерные средства не
обладают таким эффектом [56, 58].
В настоящее время появляется все больше данных,
свидетельствующих о снижении эффективности ЭТ H.
Pylori при использовании стандартных схем, что в
значительной мере объясняется увеличением
устойчивости бактерии по отношению к антибиотикам за
счет формирования биопленок на поверхности
микроорганизма, что усложняет проникновение
лекарственных средств внутрь патогена, генетической
вариабельностью вида.
В связи с этим особый интерес представляет
информация о том, что рабепразол усиливает
активность различных антибиотиков. В частности,
минимальные ингибиторные концентрации метронидазола
и амоксициллина при действии на штаммы с
множественной лекарственной устойчивостью в
присутствии рабепразола снижаются в 4 раза [59].
Одно из возможных объяснений этого явления
заключается в том, что ИПП выводятся из клетки H.
pylori, как и антибиотики, за счет работы системы,
обеспечивающей экспорт лекарственных препаратов из
клетки с конкуренцией за выход из нее, вследствие
чего их выход будет уменьшаться, что приведет к
усилению активности антибиотиков. Рабепразол как
наиболее гидрофобный из всех ИПП может легко
пассивно входить через мембрану. При выходе через
систему переноса он, конкурируя с антибиотиками за
систему, обеспечивающую экспорт лекарственных
средств из клетки, может уменьшать выход
антибиотиков, что приведет к увеличению их
концентрации внутри клетки H. pylori и,
соответственно, увеличит их активность [58].
Кроме того, ряд исследований продемонстрировал
действие рабепразола на моторику верхних отделов ЖКТ.
Показаны клинический эффект купирования симптомов,
изменение его эвакуаторной функции. Оценка
эвакуаторной функции желудка методом дыхательного
теста с приемом жидкой пищи и
13С-ацетатом
продемонстрировала, что назначение рабепразола
замедляет скорость эвакуации пищи из желудка, что
сопровождается улучшением его аккомодации [60–62].
Ключевым механизмом возникновения постпрандиального
дистресс-синдрома является нарушение аккомодации
желудка к поступающей пище, что лежит в основе
симптома раннего насыщения и чувства переполнения
после приема даже небольших объемов пищи. Назначение
рабепразола увеличивало время эвакуации жидкости из
желудка, что демонстрировал дыхательный тест с
13С-ацетатом (0,65±12 ч против исходного
0,77±0,12 ч, р=0,035), так же как и замедление
экскреции
13CO
2 в выдыхаемом
воздухе [58]. Кроме того, было показано, что
рабепразол замедляет эвакуацию жидкости с
растворенными солидными компонентами. Скорость
эвакуации жидкости из желудка отражает взаимосвязь
между внутрижелудочным давлением и резистентностью
его пилорического отдела, вероятно, рабепразол
снижает внутригастральное давление, тем самым
улучшая аккомодацию желудка [58].
Быстрое введение 1 л воды приводит к повышению
давления на стенки желудка. В случае нарушения
аккомодации желудка происходит быстрая эвакуация
жидкости.
Признаки замедления эвакуации большого объема
введенной жидкости отражают улучшение функции
аккомодации. Возможным механизмом данного эффекта
рабепразола является усиление продукции оксида
азота, что приводит к расслаблению проксимальных
отделов желудка в ответ на прием пищи [62].
В эксперименте при неоднократном применении (1 р./сут
в течение 3 дней) рабепразол усиливал заживление
эрозий слизистой оболочки желудка у крыс, вызванных
введением абсолютного этанола [63]. Общая длина
эрозий после 3 дней приема рабепразола уменьшалась
на 80%.
Есть мнение, что данный эффект связан с воздействием
препарата на NO-синтазу, т. к. вызванные
индометацином язвы устраняются под действием
L-аргинина (субстрата NO-синтазы) и нитроглицерина
(донора NO) [64].
Еще одним плейотропным эффектом рабепразола является
его гастропротективный эффект за счет воздействия на
слизисто-бикарбонатный барьер желудка [46, 58, 65].
Так, в двойном слепом исследовании на добровольцах
под воздействием рабепразола статистически
достоверно возросла концентрация муцина как в
стимулированную пентагастрином (3,36±39 против
1,50±0,32 мг/мл, р
Автоматическая система мониторинга и отбора информации
Источник
Другие материалы рубрики